盐酸羟考酮和硫酸吗啡控释片治疗癌性内脏痛的疗效比较

作者：于慧梁立双王建峰刘旭冬张国转刘恩宇

【摘要】 目的: 比较盐酸羟考酮控释片及硫酸吗啡控释片对癌性内脏痛的 治疗 效果。方法:72例癌性内脏痛患者随机分为２组。组应用盐酸羟考酮控释片治疗，组应用硫酸吗啡控释片治疗。根据NN（2008年）原则，应用即释吗啡进行药物剂量滴定，后转换为控释剂。整个过程保持患者疼痛视觉模拟评分（VAS）≤3分。记录应用控释剂后15 d的解救药用量及副作用，分析控释药物的成本—效果比，评价盐酸羟考酮控释片及硫酸吗啡控释片对癌性内脏痛的治疗效果。结果: 解救药用量组少于组（P<0.05）。组便秘、恶心呕吐发生率低于组（P<0.05），疼痛治疗有效率及成本—效果比2组差异无统计学意义（P>0.05）。结论:盐酸羟考酮和硫酸吗啡控释片都具有显著的镇痛作用，但盐酸羟考酮控释片在解救药用量及减少胃肠道副作用方面优于硫酸吗啡控释片，可作为癌性内脏痛治疗的优选药物。

【关键词】 疼痛·消化道肿瘤·镇痛药，阿片类

【ABSTRAT】 bjetive: T researh and pare the therapeuti effet f xydne hydrhlride ntrlled—release tablets and rphine sulfate ntrlled—release tablets n the viseral aner pain. ethds: Ttal f 72 patients ith viseral aner pain ere randly assigned int t grups: grup as treaded by xydne hydrhlride ntrlled—release tablets, Grup as given rphine sulfate ntrlled—release tablets. Arding t the priniple f NN （2008）, the t grups ere titrated by rphine, and then diverted t ntrlled-release agent. The visual analgue sale （VAS） as kept saller than 4. The side effets f t grups’ and the resue analgesi dses ere rerded after the appliatin f the ntrlled-release agent fr 15 days, and the st-effetiveness as analysed. Results: The resue analgesi dses f the grup ere saller than that f the grup（P<0.05）. The urrene rate f nstipatin, nausea/viting f the grup ere ler than that f the grup（P<0.05）. There as n statistial differene in effetive rate f relieving pain and st-effetiveness（P>0.05）. nlusin: The t drugs have ntable analgesi effet in the viseral aner pain. nsidered gastrintestinal trat side effets and the resue analgesi dse, xydne hydrhlride ntrlled—release tablets surpass the rphine sulfate ntrlled-release tablets. xydne hydrhlride ntrlled-release tablets ay be a ptential regien fr viseral aner pain.

【KEY RDS】 Pain·Digestive syste neplass·Analgesis,piid

癌性内脏痛是由肿瘤引起的定位不准确的深部痛，可呈隐痛、牵拉痛或绞痛，大多数患者感受到的疼痛面积比患病部位的内脏面积大。吗啡与羟考酮是治疗中度以上癌性内脏痛的常用药，都可通过中枢μ受体发挥镇痛作用，羟考酮还可通过κ受体发挥镇痛作用［1］。研究证实κ受体与内脏痛密切相关［2］。本研究通过比较盐酸羟考酮控释片与硫酸吗啡控释片对癌性内脏痛的治疗效果，旨在为临床肿瘤镇痛药的选择提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2008年8月—2009年3月我院疼痛科、普外科收治的经病理组织学或细胞学确诊的腹部肿瘤患者中诉癌痛者72例，肿瘤类型：胃癌16例，占22.22%；贲门癌4例，占5.56%；肝癌24例，占33.33%；胆囊胆管癌4例，占5.56%；胰腺癌12例，占16.67%；结肠癌4例，占5.56%；直肠癌8例，占11.11%。其中男44例，女28例。年龄33～79岁，平均年龄（62.1±11.4）岁。

入选标准：1）疼痛程度为中、重度以上，视觉模拟评分（visual analgue sale，VAS）>4分；2）按三阶梯原则，经过第一及第二阶梯治疗效果不理想者；3）癌痛均为内脏痛；4）停止化、放疗及停用其他止痛药物；5）能口服用药，且对使用阿片类镇痛药知情。

排除标准：1）伴有严重心、肺、肝、肾病变，中枢神经系统及胆道疾病；2）有药物滥用史；3）有呼吸抑制或颅脑损伤、麻痹性肠梗阻、急腹症、排空延迟及严重便秘史；4）精神错乱无法自我评估的患者；5）研究过程中产生新的类型的疼痛；6）不能按观察方案用药者；7）因各种原因自行退出者。

72例入选患者随机分为2组，每组36名。组（即盐酸羟考酮控释片组）：男21例，女15例，平均年龄（62.4±11.3）岁，实验治疗前VAS评分4～6分患者13例，7～10分患者23例；组（即硫酸吗啡控释片组）：男23例，女13例，平均年龄（61.8±11.7）岁，实验治疗前VAS评分4～6分患者12例，7～10分患者24例。两组患者肿瘤类型见表1。治疗时间为18 d（包括药物滴定的72 h）。

1.2给药方法

根据NN（2008年）原则对2组患者进行药物剂量滴定。具体方法为：所有癌痛患者进行有效疼痛评估后给予相应的即释吗啡，随后继续评估调整即释吗啡用量，使患者在72 h达到有效止痛效果（即VAS≤3）。根据等效剂量关系将吗啡剂量转换成控释阿片类药物，硫酸吗啡控释片按1︰1换算，盐酸羟考酮控释片按1.5︰1换算，每12 h 服用1次，2种药物必须整片吞服。滴定完成后，继续控释药物治疗。应用解救药物即释吗啡处理暴发痛，每天使用剂量不超过总药量的1/2。当每日暴发痛超过3次，则在上一次用药剂量的基础上增加25％～50％。整个过程使患者的疼痛程度保持在VAS≤3。必要时加用胃复安、番泻叶等来减轻阿片类药物的不良反应。如患者不能耐受副作用或需要换用其他药物，则退出研究。

1.3观察指标

记录2组患者发生暴发痛的例次及解救药用量；观察2组患者服用盐酸羟考酮控释片或硫酸吗啡控释片后出现的副作用；进行2种镇痛控释片的成本-效果比分析（EA）。

成本-效果比分析是应用成本与效果的比值（/E），比值越小，说明药物的成本-效果越好。本研究以硫酸吗啡控释片或盐酸羟考酮控释片的平均费用表示，以疼痛缓解程度表示E。疼痛缓解程度判断标准：VAS下降<1/4为未缓解； VAS下降1/4～为轻度缓解；VAS下降1/2～为中度缓解；VAS下降3/4～但未消失为明显缓解；疼痛消失为完全缓解。疼痛缓解有效指疼痛中度以上缓解。

1.4统计学处理

应用SPSS12.0统计软件包对全部资料进行处理，计量资料应用t检验，计数资料用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2组共62例患者完成研究，组和组分别为32例和30例。有4例（组1例肝癌患者；组3例：胃癌1例，肝癌2例）患者因不能耐受阿片类药物的副作用而退出。3例患者（组2例：胃癌1例，肝癌1例；组1例直肠癌患者）出现其他类型的疼痛被排除。2例患者（组1例胆囊胆管癌患者；组1例胃癌患者）因 经济 原因自愿退出研究。1例患者（组1例胆囊胆管癌患者）因病情恶化死亡未能完成研究。

组发生暴发痛22例次，平均解救药用量为（23.43±30.23） g；组发生暴发痛15例次，平均解救药用量为（40.33±34.39） g。2组解救药用量比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

治疗 过程中，2组患者均出现便秘、眩晕、恶心、呕吐及镇静等副作用，其中组患者便秘、恶心、呕吐等发生率较组患者高，差异有统计学意义（P<0.05，表2）。2组患者效果比较见表3，2组患者成本-效果比见表4。

3讨论

癌痛是一种复杂的特殊疼痛，影响因素包括躯体、精神、心理、社会及经济等各方面因素。癌痛常随病情进展而逐渐加重。如不能得到有效控制，患者不但身体上饱受煎熬，精神上也会极度萎靡，甚至出现自杀倾向。癌痛性质复杂，肿瘤直接引起的内脏痛弥散范围大，常伴有牵涉痛及出汗、皮肤血管收缩、肠蠕动增强等自主神经反应，疼痛程度剧烈且持续存在。

阿片类药物是目前治疗癌痛的重要药物。研究表明肠外周神经的κ受体在内脏痛中扮演重要角色，κ受体基因敲除小鼠对内脏疼痛刺激的反应性明显增强［３］。动物实验和临床研究均证实应用κ受体激动剂能够有效缓解内脏痛［4－５］。盐酸羟考酮控释片和硫酸吗啡控释片是阿片受体激动剂。盐酸羟考酮控释片不但能够结合μ受体，对κ受体更是高亲和；而硫酸吗啡控释片主要通过μ受体发挥镇痛作用［６］，本研究显示，盐酸羟考酮控释片与硫酸吗啡控释片对癌性内脏痛的有效率都达到90%以上，具有明显的镇痛效果，但盐酸羟考酮控释片所需的解救药用量较硫酸吗啡控释片少。究其原因，一方面可能是盐酸羟考酮控释片与κ受体有更高的结合力，可能增强其镇痛疗效；另一方面可能与即释吗啡和控释剂的等效比影响了2组解救药的用量有关。 文献 报道，吗啡与羟考酮的效价比为1︰（1.5～2.5）［7］，本研究按照1︰1.5进行换算，所用盐酸羟考酮控释片剂量较大，可能会降低解救药用量。

恶心、呕吐及便秘等阿片类药物的副作用，限制了临床上的长期和大量应用，副作用主要与μ受体有关［8］。本研究发现，应用盐酸羟考酮控释片与硫酸吗啡控释片后便秘，恶心、呕吐的发生率均较高，但后者更高，这与hquist等［9］的研究结果一致，可能与2种药物作用的受体有关。

本研究对盐酸羟考酮控释片与硫酸吗啡控释片进行成本-效果比分析，发现硫酸吗啡控释片的/E值较低，但二者差异无统计学意义，这可能与本研究所选即释吗啡与盐酸羟考酮控释片的比例有关，若采用更小比例，盐酸羟考酮控释片成本将有所下降，但对治疗效果的影响有待于进一步研究。

综上所述，盐酸羟考酮控释片与硫酸吗啡控释片治疗癌性内脏痛均有较好疗效，综合考虑药物副作用及解救药用量等诸多因素，盐酸羟考酮控释片更具有优越性。

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